人們一直致力于開發(fā)能夠激活免疫系統(tǒng)的癌癥疫苗，但這樣的嘗試多數(shù)以失敗告終。德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)樵S多疫苗中的固有成分，使本應(yīng)攻擊腫瘤的殺傷性T細(xì)胞調(diào)轉(zhuǎn)槍頭，在接種位點(diǎn)不斷發(fā)動(dòng)攻擊。這項(xiàng)研究發(fā)表在Nature Medicine雜志上。
“疫苗會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生準(zhǔn)備攻擊癌癥的T細(xì)胞，因此接種后血液中會(huì)出現(xiàn)大量T細(xì)胞。但我們發(fā)現(xiàn)只有少數(shù)T細(xì)胞去攻擊腫瘤，而大多數(shù)T細(xì)胞都聚集在接種位點(diǎn)，”文章資深作者Willem Overwijk博士說。
這種情況下，不僅腫瘤基本毫發(fā)無傷，注射位點(diǎn)還會(huì)因?yàn)槊庖邞?yīng)答過度而受損。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這主要是由福氏不*佐劑（IFA）引起的，該佐劑以礦物油為基礎(chǔ)，在疫苗開發(fā)中被廣泛使用以增強(qiáng)免疫應(yīng)答。
“與觸發(fā)免疫應(yīng)答的抗原一起，IFA能在接種位點(diǎn)逗留三個(gè)月，” Overwijk說。“T細(xì)胞會(huì)持續(xù)對其發(fā)動(dòng)攻擊，并分泌趨化因子來呼叫增援。但IFA是無法戰(zhàn)勝的，因?yàn)?/span>T細(xì)胞不能殺死礦物油。”這zui終會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞死亡。“接種位點(diǎn)出現(xiàn)大量受損組織和抗原，越來越像病毒感染，”Overwijk說。
鹽佐劑替代IFA“我們在黑色素瘤疫苗中，用以鹽為基礎(chǔ)的佐劑替代IFA，結(jié)果成功在小鼠中逆轉(zhuǎn)了T細(xì)胞的活動(dòng)，” Overwijk說。“這時(shí)，大多數(shù)T細(xì)胞聚集在腫瘤中使其收縮，而接種位點(diǎn)的T細(xì)胞活動(dòng)降到了zui少。
絕大多數(shù)類型的癌癥都有相應(yīng)的肽類抗原，Overwijk說。而鹽佐劑可以增強(qiáng)肽疫苗的抗癌能力。
“科學(xué)家們多年以來一直在試圖提高癌癥疫苗的性能，但大多徒勞無功，” Overwijk說。“人們往往被血液中的T細(xì)胞水平所迷惑，這種數(shù)據(jù)可以說是欺騙性的。我們的數(shù)據(jù)顯示，以IFA為基礎(chǔ)的疫苗幾乎不可能的執(zhí)行好功能。”在過去的實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中，也很少在腫瘤中發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞滲入的證據(jù)。
疫苗自毀研究人員分別給小鼠模型接種了含IFA的gp100肽疫苗和不含IFA的疫苗，并對黑素瘤特異性CD8陽性T細(xì)胞進(jìn)行了研究。研究顯示，這兩種疫苗均能提高相應(yīng)T細(xì)胞在血液中的水平，但接種含IFA疫苗三周后，就幾乎檢測不到T細(xì)胞的水平了。而不含IFA的疫苗能夠產(chǎn)生長期的免疫效果。
研究人員又對T細(xì)胞進(jìn)行了熒光標(biāo)記，以便追蹤。他們發(fā)現(xiàn)，在接種了不含IFA疫苗的小鼠體內(nèi)，發(fā)光T細(xì)胞大量存在于腫瘤中，而接種位點(diǎn)處很少。接種了IFA疫苗的小鼠體內(nèi)，T細(xì)胞在注射位點(diǎn)處聚集，而腫瘤中很少。
研究顯示，抗原/IFA能夠持續(xù)在接種位點(diǎn)聚集，在接種96天后仍能在該處刺激T細(xì)胞增殖。zui終機(jī)體產(chǎn)生一系列誘導(dǎo)細(xì)胞自殺的蛋白，使接種處的T細(xì)胞自殺。
新型疫苗誕生
Overwijk及其同事用鹽溶液來替代IFA，但這并不能刺激所需的T細(xì)胞應(yīng)答。于是他們又增加了三種刺激分子（covax），以產(chǎn)生較強(qiáng)的T細(xì)胞應(yīng)答。
新型的鹽/肽/ covax疫苗比IFA/肽/ covax疫苗更具優(yōu)勢，前者能使T細(xì)胞集中攻擊腫瘤，而后者卻使T細(xì)胞聚集在接種位點(diǎn)，殺死正常組織并誘導(dǎo)趨化因子生成，zui終導(dǎo)致T細(xì)胞死亡。
“我們一直沒有意識(shí)到，是癌癥疫苗中的設(shè)計(jì)缺陷影響了它們的效果。所幸的是，我們現(xiàn)在知道應(yīng)該如何開發(fā)有效的新型癌癥疫苗了。” Overwijk說。
